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Gestion de la maladie de von Willebrand introduction Thérapies pour prévenir ou contrôler les saignements chez les personnes qui ont suivi VWD trois stratégies générales. La première stratégie consiste à augmenter la concentration plasmatique de VWF en libérant les magasins de VWF endogènes par la stimulation des cellules endothéliales avec DDAVP. La deuxième approche consiste à remplacer VWF en utilisant, des concentrés viraux inactivés dérivés du plasma humain. La troisième stratégie emploie des agents favorisant l'hémostase et la cicatrisation des plaies, mais ne modifient pas sensiblement la concentration plasmatique de VWF. Les trois options de traitement ne sont pas mutuellement exclusifs, et les patients peuvent recevoir d'un ou tous les trois classes d'agents dans le même temps. La pertinence du choix thérapeutique dépend du type et de la gravité de la maladie de von Willebrand, la gravité du défi hémostatique, et la nature de l'hémorragie réelle ou potentielle. Parce que certaines personnes qui ont VWF: saignement clinique RCo 30 UI / dL manifeste, les personnes ne pas avoir un diagnostic définitif de VWD, mais qui ont une faible VWF et un phénotype saignement peut mériter un traitement ou la prophylaxie des hémorragies dans certaines situations cliniques. 196 Infusions de VWF pour prévenir les épisodes hémorragiques connues comme la prophylaxie-sont moins souvent nécessaire chez les patients qui ont des VWD graves contrairement aux patients qui ont l'hémophilie sévère. Le site Web du Projet de collecte de données CDC (Universal www2a. cdc. gov/ncbddd/htcweb/) rapporte que 45 pour cent des patients qui ont d'hémophilie A grave utiliser un certain type de prophylaxie, soit continue ou intermittente, comparativement à 10 pour cent des patients qui ont VWD sévère. Les risques et les avantages de la prophylaxie doivent être soigneusement pesés lors de l'examen thérapie à long terme pour VWD. 211212 Traitement des VWD aux États-Unis varie largement et fréquemment est basée sur l'expérience locale et la préférence médecin. Quelques recommandations standard existent pour guider le traitement des VWD. 6,7, 9 Ce document d'orientation présente des recommandations concernant la gestion et la prévention des saignements chez les personnes qui ont des VWD et examine la force des preuves à l'appui de ces recommandations. Thérapies Pour Elevate VWF: Thérapie non-remplacement DDAVP (desmopressine: vasopressine 1-désamino-8-D-arginine) Mécanisme d'action de DDAVP. DDAVP est un dérivé synthétique de l'hormone antidiurétique, la vasopressine. DDAVP a été utilisé pour traiter VWD depuis 25 ans, et sa pharmacologie, mécanisme d'action, et les indications ont été examinés en profondeur. 213-215 DDAVP stimule la libération de VWF à partir de cellules endothéliales par son effet agoniste sur les récepteurs de la vasopressine V2. 213,214, 216 Le mécanisme par lequel DDAVP augmente la concentration plasmatique de VWF est probablement par le biais cyclique version AMP-médiée de VWF de cellules endothéliales corps de Weibel-Palade. 216'217 niveaux de FVIII augmentent aussi aiguë après l'administration de DDAVP, bien que le compartiment de stockage du FVIII et le mécanisme de la libération par DDAVP n'a pas été complètement élucidé à ce jour. 11, 218 DDAVP induit la libération de l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA). 219.220 Cependant, le tPA sécrété est rapidement inactivé par l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI-1) et ne semble pas favoriser la fibrinolyse ou le traitement des saignements après la DDAVP. DDAVP dosage et l'administration. Le tableau 11 ont publié des rapports sur les effets de DDAVP sur des tests de laboratoire de VWF et de FVIII chez les personnes normales et les personnes qui ont des divers sous-types de MVW. 64, 92, 99, 221-232 Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à des personnes normales, ainsi que pour les patients qui ont des VWD ou d'hémophilie légère, DDAVP augmente constamment VWF plasmatique et FVIII de double à plus de cinq fois par rapport aux niveaux de référence. 92, 218, 223, 225-227, 230,231 enfants de moins de 2 ans ont un taux de réponse significativement plus faible que les enfants plus âgés. 230 Deux études prospectives contrôlées chez des volontaires sains constituent la base des recommandations posologiques DDAVP. 225, 227 réponse Maximal FVIII a été déterminée à 0,3 microgrammes / kg dans les deux études, alors que les données de libération de VWF maximale ont été déterminées à 0,2 et 0,3 microgrammes / kilogramme dans les deux études, respectivement. Sur la base de ces données, le dosage standard DDAVP est de 0,3 microgramme / kg administrée par voie intraveineuse dans 30-50 ml de solution saline normale pendant 30 minutes, avec des incréments de pointe de FVIII et de VWF 30 à 90 minutes postinfusion. 218, 223, 225, 233 L'administration nasale de haute dose d'acétate de desmopressine (Stimate ®) est souvent efficace pour des saignements mineurs, mais l'administration par voie intraveineuse est la voie préférée pour la prophylaxie des saignements chirurgicaux et pour le traitement des hémorragies majeures. Une étude rétrospective de l'administration de DDAVP à 56 enfants qui avaient nonsevere de type 1 VWD a trouvé un taux de réponse de 91 pour cent, définie comme FVIII et VWF augmentation de l'activité de double, au moins 30 UI / dL. 230 Dans une petite série de patients MVW de cas, la cohérence de FVIII augmente et la réponse du temps de saignement après une seconde dose de test de DDAVP était à 10-20 pour cent de la valeur initiale. 231 Les données montrent que la réponse à DDAVP diminue avec des doses répétées, probablement en raison de l'épuisement du compartiment de stockage de VWF. 218, 227 Toutefois, lorsque DDAVP a été donné en quatre doses quotidiennes de 15 patients qui avaient de type 1 VWD, une augmentation de l'activité FVIII d'au moins deux fois a été trouvée dans 100 pour cent des patients après la première administration, dans 80 pour cent après la deuxième , dans 87 pour cent après la troisième, et 74 pour cent après la quatrième administration. 226 La cohérence de la réponse au DDAVP a été étudiée en utilisant un dosage de 24 heures pendant trois à quatre doses quotidiennes. 226227 Une série de 15 type 1 VWD patients ont montré une augmentation moyenne de VWF: RCo à cinq fois au-dessus de la ligne de base après la première dose de DDAVP, diminué de manière significative suite à la suite quadruple la deuxième dose quotidienne, et aucun changement significatif en réponse parmi les deuxième à la quatrième les doses. 226 La proportion de patients MVW atteindre au moins une double augmentation de l'activité de FVIII après la deuxième à quatrième doses-80 quotidiens pour cent après la deuxième dose quotidienne de DDAVP à 74 pour cent après la quatrième dose était nettement plus élevée que pour les patients atteints d'hémophilie A ( 55-37 pour cent). Il n'y a aucune preuve publiée concernant la réponse au DDAVP donné toutes les 12 heures à comparer avec une dose quotidienne de DDAVP. En plus de tachyphylaxie, hyponatrémie peut compliquer répété DDAVP dosage, et la restriction hydrique ainsi que la surveillance de sodium sérique sont recommandés. DDAVP peut également être administré par voie sous-cutanée ou intranasale. 225, 227, 233 sous-cutanée, la dose efficace est identique à la dose intraveineuse, sous-cutanée, mais la préparation ne sont pas disponibles aux Etats-Unis. La préparation de la DDAVP pour instillation nasale (Stimate ®) contient 150 microgrammes par bouffée nasale mesurée (0,1 ml d'une solution à 1,5 mg / ml). La dose est une bouffée pour les personnes qui pèsent 50 kg et deux bouffées (une dans chaque narine) pour des personnes pesant 50 kg ou plus. Bien que le coefficient de variation intra et interindividuelle pour la reproductibilité de l'effet de pulvérisation nasale est bonne, l'absorption nasale est variable, et tous les patients qui ont VWD et sont sensibles à DDAVP intraveineuse doit subir un procès de Stimate ® pour mesurer FVIII et VWF réponse avant d'utiliser il. 225 Lorsqu'il est utilisé pour épistaxis, Stimate ® idéalement est livré dans la narine nonbleeding. Les personnes qui ont des réponses plasmatiques insuffisantes à intraveineux DDAVP ne répondront pas à Stimate ®. Il y a aussi une formulation nasale de DDAVP (pour l'énurésie) qui contient 10 microgrammes par bouffée (environ 7 pour cent de la Stimate ® concentration); Toutefois, cette préparation ne convient pas pour le traitement de la VWD. Les patients et les parents doivent être formés sur les deux concentrations de nasal DDAVP-celui utilisé pour le saignement (1,5 mg / ml), et celle utilisée pour le remplacement antidiurétique hormone (diabète insipide) et l'énurésie (0,1 mg / mL) - pour éviter sous-dosage accidentel pour VWD. Le suivi des patients MVW recevant DDAVP. Le traitement des patients qui ont des VWD avec DDAVP doit être basée sur les résultats d'un essai thérapeutique, idéalement celle réalisée dans un état de nonbleeding et avant l'utilisation clinique. Bien que le modèle de DDAVP réactivité est assez uniforme dans les sous-types de VWF, les résultats de la population ne devraient pas être utilisés pour planifier le traitement des patients individuels (voir le tableau 11). VWF: RCo et les activités de FVIII doivent être mesurés chez tous les patients MVW au départ et à moins de 1 heure après l'administration de DDAVP. dosage supplémentaire de VWF: RCo et FVIII, 2-4 heures après DDAVP, évaluera pour la survie raccourcie et devrait être considérée pour les patients qui ont des antécédents de mauvaise réponse au traitement. 41 Selon les définitions conservatrices de réponse de laboratoire, la majorité des patients qui ont de type 1 VWD répondre adéquatement aux DDAVP (tableau 11). perfusions uniques de DDAVP pour des épisodes hémorragiques tels courants comme épistaxis, extraction dentaire simple, ou ménorragies-ne nécessitent généralement pas une surveillance en laboratoire. Les patients doivent être surveillés pour VWF: RCo activité ainsi que l'activité de FVIII autour de chirurgies majeures ou événements hémorragiques majeurs. Pour les grandes chirurgies ou des événements de saignement, les patients qui ont VWD devraient être orientés vers les hôpitaux avec en interne ou la disponibilité de laboratoire quotidien de FVIII et de VWF: RCo tests d'activité. Des précautions doivent être prises pour surveiller les électrolytes sériques, en particulier après une intervention chirurgicale ou des doses multiples de la DDAVP. Les patients adultes, en particulier ceux qui sont des personnes âgées, doivent être évalués pour CVD avant d'utiliser DDAVP, car l'infarctus du myocarde a rarement été précipitée par la thérapie DDAVP chez les patients qui ont l'hémophilie ou l'urémie. 234-236 Tableau 11. intraveineux DDAVP effet sur les concentrations plasmatiques de FVIII et de VWF en personnes normales et les personnes qui ont VWD * Les données sont exprimées en tant que facteur d'augmentation moyenne du facteur de plasma par rapport à la valeur initiale après une seule administration de la DDAVP. L'augmentation moyenne de pliage sont calculées à partir des données d'origine, lorsque cela est possible, voire inclus dans le manuscrit. † Réponse définie comme double augmentation et à au moins 30 UI / dL VWF: RCo et FVIII. Le FVIII, le facteur VIII (8); N / A: non disponible; VWF: Ag, VWF antigène; VWF: RCo, le facteur de von Willebrand (VWF) cofacteur ristocétine. Pharmacokinetics de VWF et de FVIII après DDAVP. Après stimulation avec DDAVP, libérés VWF et de FVIII circulent avec une demi-vie apparente caractéristique des protéines propres du patient, soit environ 8 à 10 heures pour les deux protéines chez les individus normaux. 218 Type 2 VWF protéines qui sont libérées par DDAVP augmentera la concentration mais conservent leur dysfonctionnement moléculaire intrinsèque. 237 Pour cette raison, DDAVP a été efficace que dans une minorité de patients qui ont des types 2A ou 2M VWD. Par conséquent, la surveillance est nécessaire pour documenter la correction adéquate de VWF: RCo. Type 2N VWF manque de stabilisation de FVIII; par conséquent, les patients qui ont 2N VWF se libèrent FVIII et la protéine VWF anormale comme prévu, mais la survie de FVIII libérés peuvent être gravement diminué, avec un plasma apparente demi-vie aussi bas que 2 heures, en fonction de la mutation. 168, 228 informations émergentes suggère que certaines personnes qui ont le type 1 VWD ont accéléré la clairance plasmatique de VWF et peuvent bénéficier de tests d'essai de VWF: RCo 2-4 heures après une dose de DDAVP. 40, 238 Après la perfusion de DDAVP dans les patients de type 2B VWD, multimères VWF de plus grande, mais encore un peu moins de poids moléculaire normale peut être détectée dans le plasma après 15 à 30 minutes, avec une persistance tout au long de 4 heures d'étude. 63, 168, 237, 239 Bien que les études pharmacocinétiques formelles n'ont pas été signalés pour le type 2B VWD, VWF: RCo activité augmentations ont été inférieure à celle observée dans le type 1 VWD avec une demi-vie apparente d'environ 4 heures. 63, 229 Bleeding temps de réponse à DDAVP dans le type 2B VWD est incompatible. 222, 229 La réponse clinique au DDAVP en VWD. L'efficacité clinique de DDAVP pour prévenir ou contrôler les saignements dépend, en grande partie, sur le VWF plasmatique: RCo ou activité FVIII obtenue après l'administration du médicament, qui à son tour dépend principalement des niveaux de base de FVIII plasmatique et VWF: RCo et dans une moindre mesure sur le défaut de VWF qualitative sous-jacente. 64, 92, 99, 221-232 Tableau 12 et de preuve tableaux 7-12 résument les données publiées sur la réponse clinique lors de l'utilisation DDAVP en conjonction avec des procédures chirurgicales communes. 136, 218, 221-223, 230, 232, 240-250 Toutes les données ont été obtenues à partir des études rétrospectives et des petites séries de cas; il n'y a pas d'essais cliniques randomisés de l'utilisation de DDAVP chez les personnes qui ont des VWD. Que DDAVP sera suffisante pour la prophylaxie autour de la chirurgie ou pour le traitement des événements hémorragiques chez les personnes qui ont le type 1 VWD dépend de la gravité du défi hémostatique et le temps nécessaire pour la guérison. Chirurgie majeure requiert l'hémostase pendant 7-14 jours, 247, 251-256 tandis que les chirurgies mineures peuvent être traitées de manière adéquate dans 1-5 jours. 243, 244, 247, 256 Si un traitement est nécessaire pendant plus de 3 jours, VWF concentré est habituellement donné pour compléter le traitement par DDAVP. 244, 247 Actuellement, cependant, des avis d'experts sont divisés en ce qui concerne le risque d'hémorragie retardée 5-10 jours après un défi de saignement chez les patients MVW, par exemple ceux qui ont eu la naissance amygdalectomie ou donné. Dans une petite série de cas, les personnes qui ont le type 1 VWD Vicenza manifestent une réponse exagérée au DDAVP. 41, 92, 231 personnes qui ont le même type 2N VWD présentent une augmentation soutenue dans le FVIII plasmatique après avoir reçu DDAVP, mais ils ont une demi-vie du FVIII moyenne de seulement 3 heures en raison de la stabilisation FVIII déficiente par le VWF défectueux. 228 Personnes qui ont une faible VWF plaquettaire ou de type 2A VWD ont une faible probabilité d'avoir une réponse DDAVP cliniquement pertinente, mais ils peuvent justifier un procès de DDAVP. 224, 231 de type 2B VWD précédemment était une contre-indication à la thérapie DDAVP, car le nombre de plaquettes habituellement ont chuté après la stimulation de DDAVP. 257 Toutefois, la thrombocytopénie après DDAVP dans le type 2B VWD est généralement transitoire et souvent ne sont pas associés à une hémorragie ou une thrombose. 258 Chez les patients qui ont le type 2B VWD, diminution de la numération plaquettaire après l'administration de DDAVP a été considéré comme "pseudothrombopénie" par certains auteurs, car il est lié à l'agglutination plaquettaire in vitro plutôt que agglutination in vivo et de la clairance. 63, 239 Par conséquent, DDAVP peut être prudemment envisagée chez les patients qui ont le type 2B VWD. Les patients qui ont de type 3 VWD presque jamais l'expérience d'une augmentation cliniquement pertinente de VWF: RCo activités ou FVIII, et DDAVP ne sont pas considérées comme cliniquement utiles chez ces patients. 224, 230 Complications et toxicités de DDAVP. Les effets secondaires mineurs de DDAVP sont fréquents et comprennent rougeur du visage, hypertension transitoire ou une hypotension, des maux de tête, ou troubles gastro-intestinaux, 214,215, 262, mais ces effets limitent rarement l'utilisation clinique. La rétention d'eau après une dose de DDAVP, avec une augmentation de l'osmolalité urinaire, est universel; Cependant, une diminution de la natrémie chez les adultes en bonne santé est variable et est lié à des doses multiples. 262263 Dans le cas d'une administration répétée, tous les patients doivent être informés de limiter la consommation de fluide à des niveaux d'entretien pendant 24 heures. 264-266 L'utilisation prophylactique de DDAVP complique la gestion des fluides et des électrolytes pour la chirurgie ou pendant l'accouchement. Des convulsions ont été associées à l'hyponatrémie après l'administration de DDAVP, principalement chez les jeunes enfants. 263, 266 La plupart des hématologues pédiatriques ne pas utiliser DDAVP chez les enfants de moins de 2 ans. 230, 261, 266 L'infarctus du myocarde après un traitement par DDAVP a été rapporté, bien que rarement, chez les patients qui ont une hémophilie légère A. 234, 236, 267 DDAVP doit être évitée chez les patients qui sont à risque très élevé pour les maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires, en particulier les personnes âgées, comme sous-jacent l'inhibition de l'activation du plasminogène liés à la vasoconstriction-DDAVP contribue effets prothrombotiques supplémentaires chez ces patients. 268 En raison de complications signalées dans d'autres populations de patients, DDAVP doit être utilisé avec précaution pour le cerveau, oculaire, et les chirurgies de l'artère coronaire, 235, 269, 270 et VWF remplacement de concentré est généralement utilisé dans ces paramètres. DDAVP ne semble pas augmenter la contractilité du myomètre de manière significative; par conséquent, la grossesse ne constitue pas une contre-indication absolue 271-274, mais l'utilisation de DDAVP est rarement indiquée (voir «Grossesse»). Tableau 12. Résultats cliniques du traitement DDAVP chez les patients ayant VWD * prophylaxie chirurgicale adulte DDAVP, 1-désamino-8-D-arginine vasopressine (desmopressine, un analogue synthétique de la vasopressine) * Pour plus de détails et des informations supplémentaires, voir les tableaux de données probantes 7-11. † NA, non disponible Thérapies Pour Elevate VWF: thérapie de remplacement En Janvier 2007, Humate-P ® et Alphanate SD / HT ® sont les seuls concentrés dérivés du plasma sous licence aux États-Unis pour remplacer VWF chez les personnes qui ont des VWD. Un autre dérivé-Koate plasma DVI ® - Est autorisé aux États-Unis pour traiter l'hémophilie et a été utilisé hors AMM pour VWD. Ces produits ne sont pas identiques, ont des rapports différents de FVIII à VWF, et ne doivent pas être considérés comme interchangeables. 275-277 Tous ces produits sont fabriqués dans les installations des Etats-Unis sous licence de pool de plasma provenant de donneurs rémunérés. Les produits qui contiennent FVIII et peu ou pas VWF ne sont généralement pas utiles pour traiter VWD, mais dans de rares circonstances, ces produits peuvent être utilisés pour traiter les patients qui ont AVWS d'anticorps médiée. 278 Ces produits comprennent les concentrés dérivés du plasma Monoclate P ®. Monarc M ®. et Hemofil M ®; et des produits recombinants Helixate FS ®. Kogenate FS ®. Recombinate ®. ADVATE ®. et ReFacto ®. Humate-P ®. un concentré lyophilisé de VWF et de FVIII purifiée, contient d'autres protéines plasmatiques, y compris fibrinogène et de l'albumine. Dans Humate-P ®. la quantité des grands multimères, les plus hémostatique actifs de VWF est diminuée par rapport à plasma frais. 279 Une fois reconstitué au volume recommandé, chaque millilitre du produit contient 50-100 UI / mL VWF: RCo et 20-40 UI / mL activité FVIII (Humate-P ® notice). La demi-vie médiane de VWF: RCo activité était de 10,3 heures (extrêmes: 6.4-13.3 heures) dans une étude (voir la notice) et 11,3 heures dans une autre étude. 251 Le produit est indiqué pour une utilisation chez les adultes et les patients pédiatriques pour le traitement des saignements spontanés et induits traumatisme lorsque l'utilisation de DDAVP est pensé ou connu pour être insuffisante ou contre-indiquée. Humate-P ® a reçu l'approbation de la FDA pour une utilisation dans le traitement prophylactique de procédures de chirurgie et invasives chez les patients atteints de la MvW. Alphanate SD / HT ® est un concentré lyophilisé de VWF et de FVIII, et d'autres protéines plasmatiques. Il est préparé à partir de plasma humain mis en commun par cryoprécipitation du FVIII, la solubilisation fractionnée, et une purification supplémentaire en utilisant l'héparine couplée, agarose réticulé. Lors de la reconstitution du volume recommandé, chaque millilitre de produit contient 40-180 activité UI / mL FVIII, et pas moins de 16 UI / ml de VWF: RCo activité (Alphanate SD / HT ® insertion de paquet). La demi-vie médiane de VWF: RCo activité était 6.91 heures (moyenne: 7,46 +/- 3,20 heures; plage:. 3,68 à 16,22 heures Package Insert). Le produit est indiqué pour les interventions chirurgicales et / ou invasives chez les patients atteints de la MvW chez qui soit DDAVP est inefficace ou contre-indiquée. Il n'a pas indiqué pour les patients atteints de la MvW grave (type 3) subissant une intervention chirurgicale majeure. Les effets indésirables sont rares, mais comprennent des symptômes allergiques et anaphylactiques, urticaire, oppression thoracique, éruption cutanée, prurit et œdème. 253 Si ces réactions se produisent, la perfusion doit être interrompue et un traitement approprié doit être donnée au besoin. Le produit doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont connu des facteurs de risque de thrombose, comme il y a eu quelques rapports de thromboembolie veineuse associés à des niveaux élevés de FVIII. 280,281 Les facteurs de risque comprennent la vieillesse, la thrombose précédente, l'obésité, la chirurgie, l'immobilité, la thérapie de remplacement d'hormone (HRT), et l'utilisation de la thérapie antifibrinolytique. Si les patients reçoivent la thérapie de remplacement VWF en continu pendant plusieurs jours, il a été recommandé que les niveaux de FVIII être surveillés pour éviter des niveaux inacceptables. 215, 281 Les produits qui contiennent VWF: RCo activité diffèrent considérablement dans leurs rapports de VWF: RCo au FVIII 252, 282,283 et il ne faut pas présumer que la dose ou la fréquence d'administration est le même pour tous. Le rapport de VWF: RCo à FVIII pour Humate-P ® dans divers rapports est de 2,7, 2 et 1,6; pour Koate DVI ®. le rapport est de 1,2 et 0,8; et pour Alphanate ®. le rapport est de 0,5. 251 Ces produits se distinguent également par leurs niveaux relatifs de multimères de haut poids moléculaire. Koate DVI ®. en particulier, a moins de grands multimères VWF par rapport à Alphanate SD / HT ®. qui a moins de Humate-P ® ou du plasma normal. 277, 284, 285 Cryoprécipité, dérivé du plasma, historiquement a été utilisé pour traiter l'hémophilie A et VWD. Bien que cryoprécipité ne soit pas nécessaire d'avoir un certain niveau de VWF, le produit final doit avoir en moyenne au moins 80 unités de FVIII par unité de donneur standard. 286 Actuellement, le cryoprécipité est utilisé dans des circonstances rares pour traiter VWD, par exemple lorsque l'exposition potentielle à des agents infectieux peut être limitée en utilisant les dons dirigés pour préparer le produit. 287 Toutefois, l'utilisation de cryoprécipité est fortement déconseillée par la National Hemophilia Foundation, sauf dans des situations de vie ou des membres en danger en l'absence de concentré de VWF est disponible, parce cryoprécipité ne viralement inactivé. 288 Dans les pays en développement, les patients qui ont VWD peut avoir aucune autre option, parce que les concentrés de plasma viralement inactivés ne sont pas disponibles ou sont trop chers, 283 mais l'utilisation de cryoprécipité représente un risque significatif de transmission de maladies. 289 Les concentrés de VWF sont dosés principalement sur la base de étiquetés VWF: RCo unités et secondairement sur la base des unités de FVIII marqués. Un essai de dosage avec une surveillance en laboratoire pharmacocinétique doit être envisagée avant une chirurgie majeure pour les patients sélectionnés avec le type 3 VWD ou AVWS qui sont à risque pour la récupération de VWF pauvres parce que des inhibiteurs. L'utilisation de VWF se concentre pour prévenir ou contrôler le saignement a été cliniquement efficace, comme le montre le tableau 13. Le but ultime de la prophylaxie chirurgicale est d'atteindre un niveau thérapeutique de 100 UI / dL VWF: RCo et, au moins pour les 3 premiers jours de le traitement, un nadir de 50 UI / dL VWF: RCo, ainsi que des objectifs similaires pour FVIII. 251, 253-256, 290 hémostase chirurgicale réussie a été rapportée avec l'utilisation de perfusion continue après la perfusion de bolus initial à des taux de 1-2 U / kg / h VWF: RCo. 252 la thérapie de remplacement, en utilisant un concentré de VWF, est indiqué pour les événements hémorragiques importants ou une intervention chirurgicale majeure chez les patients qui ont des types 2 et 3 VWD, ainsi que chez les patients qui ont le type 1 VWD et ne répondent pas aux DDAVP ou nécessitent une durée prolongée de la thérapie, ou où DDAVP est contre-indiquée (voir ci-dessus). La dose et la durée du traitement dépendent du défi hémostatique et de la durée attendue nécessaire pour l'hémostase et la cicatrisation. Chirurgie majeure requiert l'hémostase pendant 7-14 jours, 247, 251-256 tandis que les chirurgies mineures peuvent être traitées de manière adéquate dans 1-5 jours. 243, 244, 247, 256 Certaines procédures peuvent être gérées de manière adéquate à l'aide d'une perfusion unique de 20-40 U / kg VWF: RCo avant la procédure. Tableau 14 énumère des exemples d'interventions chirurgicales majeures et mineures. Le tableau 15 énumère les recommandations posologiques initiales pour l'utilisation de la thérapie de remplacement VWF pour prévenir ou traiter les saignements. Ces recommandations sont basées sur les résultats publiés (voir le tableau 13), ainsi que l'opinion d'experts de consensus. L'adéquation des cours de remplacement VWF habituellement doit être confirmée par une évaluation en laboratoire de VWF: RCo niveaux et FVIII, bien que le suivi des perfusions uniques pour le traitement des patients externes peut ne pas être nécessaire. Durée du VWF élévation après la thérapie de remplacement est très variable dans le contexte chirurgical. Des événements thromboemboliques ont été signalés chez des patients qui ont VWD et sont dans des situations de haut risque thrombotique et VWF recevoir: RCo / FVIII thérapie de remplacement complexe, en particulier dans le cadre des facteurs de risque connus pour la thrombose. 280-282 Chez tous les patients qui ont VWD et reçoivent VWF concentré, l'attention devrait être accordée pour éviter de dépasser maximale recommandée niveaux de VWF: RCo et les activités de FVIII (voir la Recommandation VII. D, ci-dessous), effectuer une évaluation thrombotique risque appropriée, et instituer des stratégies de prévention appropriées. VWF recombinant a été préparé et évalué dans des modèles animaux 292, mais ne sont pas disponibles pour une utilisation chez l'homme. Des plaquettes humaines contiennent 10-15 pour cent du nombre total de VWF de sang et transfusions de plaquettes ont été utilisées avec succès pour traiter les saignements chez les patients MVW. 293294 Platelet thérapie transfusionnelle doit être considérée comme une source d'appoint de VWF, en particulier chez les patients de type 3 ou bas VWD VWD et type de plaquettes plaquettes, pour contrôler le saignement qui est non ou mal sensibles à la thérapie de remplacement avec VWF concentré. Tableau 13. Efficacité de VWF Concentré de remplacement pour la chirurgie et des grands événements hémorragiques * * Dose de charge est en VWF: RCo UI / dL. Autres thérapies pour VWD Antifibrinolytiques. Les antifibrinolytiques d'acide aminocaproïque et l'acide tranéxamique sont des agents qui inhibent la conversion du plasminogène en plasmine, ce qui inhibe la fibrinolyse et contribuant ainsi à stabiliser la formation de caillots qui se sont formés. Les études dans l'hémophilie et en prostatectomie ont servi de base pour les premiers essais d'agents antifibrinolytiques dans VWD. 295 Les médicaments peuvent être utilisés par voie orale ou par voie intraveineuse pour traiter les saignements cutanéo-muqueux bénigne chez les patients qui ont VWD. Chez les patients qui ont légère à modérée VWD, l'acide tranexamique donnés par voie topique dans la cavité buccale ( "swish et avaler ou cracher") toutes les 6 heures a été utilisé pour la prophylaxie en chirurgie dentaire, en combinaison avec la pression appliquée, d'autres agents topiques, et suturer des sites chirurgicaux. 242 Les preuves de l'efficacité de l'application locale de ces agents est basée sur une série de cas cliniques, 296, mais cette voie d'administration est pas actuellement approuvé par la US Food and Drug Administration (FDA). Lors de la DDAVP et / ou de VWF / FVIII concentrés sont indiqués, l'utilisation d'agents antifibrinolytiques comme complément à la DDAVP ou des concentrés de VWF a été utile pour contrôler le saignement, par exemple dans la cavité buccale 36, 221, 223, 232, 242, 246-248 et dans les voies gastro-intestinales et génito-urinaires. La dose adulte habituelle de l'acide aminocaproïque est de 4-5 g comme une dose de charge par voie orale ou par voie intraveineuse (1 heure avant les procédures invasives), puis 1 g par heure, par voie intraveineuse ou par voie orale, ou 4-6 g toutes les 4-6 heures par voie orale, jusqu'à ce que le saignement est contrôlé, ou pendant 5-7 jours postopératoires. 215 La dose journalière totale de l'acide aminocaproïque est limitée à 24 g par 24 heures pour minimiser les effets secondaires potentiels. dosage à base de poids est nécessaire chez les enfants et peut également être utilisé chez les adultes (50-60 mg / kg). 215, 296 Lower doses (25 mg / kg) peuvent être efficaces et peuvent être utilisés lorsque les effets secondaires gastro-intestinaux interférer avec la thérapie. L'acide tranexamique est administré par voie intraveineuse à une dose de 10 mg / kg toutes les 8 heures. 215 La forme orale est pas actuellement disponible aux États-Unis, et l'utilisation de la forme intraveineuse comme un rince-bouche (approche «swish et avaler») ne sont pas une indication approuvée par la FDA. L'insertion de paquet pour chaque médicament doit être consulté pour des indications plus détaillées et pour une liste complète des risques et contre-indications. Les deux médicaments peuvent provoquer des nausées et des vomissements; effets moins fréquents, mais les effets secondaires graves comprennent des complications thrombotiques. Les deux médicaments sont excrétés par les reins, et l'ajustement de la dose ou l'évitement est recommandée lorsque l'insuffisance rénale significative est présente. coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et / ou des saignements du parenchyme rénal ou des voies urinaires supérieures sont contre-indications relatives aux agents antifibrinolytiques. thrombus rénovasculaire ont suivi l'utilisation d'agents fibrinolytiques chez les patients présentant une CIVD et ont causé une insuffisance rénale. Les patients ont également connu une obstruction des voies urinaires avec appareil urinaire saignement lié à gros caillots dans le bassinet du rein ou des voies urinaires basses. Les changements dans la vision des couleurs au cours du traitement avec l'acide tranexamique exigent la cessation de la drogue et de l'examen ophtalmologique. Les agents topiques. thrombine bovine topique (thrombine-JMI) est commerTadalafilé aux Etats-Unis comme une aide à l'hémostase pour le traitement topique de mineur accessible saignement des capillaires et des petites veinules. La colle de fibrine (VH Tisseel ®. Constitué par la thrombine humaine, le fibrinogène concentré, et de l'aprotinine bovine) est indiquée comme traitement d'appoint à l'hémostase dans certaines situations chirurgicales, mais il est efficace pour le traitement d'une hémorragie massive et rapide artérielle. mastics de fibrine ont été utilisés avec de bons résultats comme thérapie adjuvante pour la chirurgie dentaire chez les personnes qui ont l'hémophilie ou VWD. 242, 297 éponges de collagène topiques sont également approuvés pour le contrôle des plaies saignantes. 298 autres agents topiques approuvés pour des indications limitées comprennent Coseal ®. BioGlue ®. et Quickclot ®; Toutefois, aucun cas de leur utilisation dans le traitement de VWD pourraient être trouvées. Quickclot ®. contenant la zéolite minérale, a été récemment approuvé pour une utilisation avec des pansements de compression pour le contrôle du saignement traumatique externe dans le contexte préhospitalier (par exemple le champ de bataille). L'avantage supplémentaire d'agents topiques-lorsque utilisé avec des traitements simples ou combinés, y compris les antifibrinolytiques, DDAVP et VWF / FVIII concentré-est prouvée. L'utilisation topique de bovin dérivé de plasma ou de protéines humaines confère un risque théorique de transmission de maladies et de réactions immunitaires allergiques et d'autres potentiels. L'utilisation de colles de fibrine en plus des médicaments et / ou concentrés peut être considérée comme thérapie adjuvante en option pour la chirurgie dentaire et pour les cas où la plaie superficielle saignement continue malgré un traitement combiné avec des médicaments et des concentrés. La sécurité de ces agents topiques dans le traitement des VWD reste à démontrer. Autres questions en gestion médicale Toutes les personnes qui ont des symptômes de saignements importants liés à VWD sont susceptibles de nécessiter l'administration du produit de sang humain et devraient recevoir les vaccins contre l'hépatite A et B comme recommandé pour les personnes atteintes d'hémophilie. 299 Personnes qui ont VWD devraient être conseillés d'éviter l'aspirine, d'autres AINS, et d'autres médicaments plaquettaires inhibant. 300-302 Traitement de AVWS Dans un registre international de 189 cas de AVWS, DDAVP produit une amélioration clinique et de laboratoire dans un tiers des cas, bien que cet effet a souvent été de courte durée. 117 Si l'activité du FVIII et les PTT étaient anormaux, une bonne réponse de DDAVP était moins fréquent que dans VWD héréditaire et était souvent brève. Dans la série de registre international, la plupart des patients qui avaient AVWS également reçu VWF / FVIII se concentre; l'étendue et la durée de réaction varie. Par conséquent, VWF: RCo niveaux et FVIII doivent être mesurés avant et postinfusion de DDAVP ou VWF / FVIII concentrés chez les patients qui ont AVWS pour déterminer l'étendue et la durée de la réponse et pour guider le dosage subséquent et les intervalles de dosage. 117, 157 Chez les patients qui ont eu une réponse inadéquate précédente de DDAVP et VWF / FVIII se concentre, l'immunoglobuline intraveineuse G (IGIV; 1 g / kg par jour pendant 2 jours) administré seul était efficace pour contrôler le saignement et d'élever VWF: activité RCo pendant 3 semaines dans tous les huit les patients qui ont eu des saignements excessifs et une gammapathie IgG monoclonale de signification incertaine (MGUS). 303 Dans la série de registre international, un tiers des 63 patients traités par IgIV à haute dose avaient une bonne réponse. 307 311 320 339 Grossesse 274 354 378 356